+
CombiPatch ADVERTENCIA: trastornos cardiovasculares, cáncer de mama, cáncer de endometrio, Y probable demencia Más la terapia de estrógeno y progestina Trastornos cardiovasculares y demencia probable Terapia de estrógeno más progestina no deben ser utilizados para la prevención de la enfermedad cardiovascular o la demencia. (Ver ESTUDIOS CLÍNICOS y ADVERTENCIAS. Trastornos Cardiovasculares y probable demencia). El Women & rsquo; s Health Initiative (WHI) de estrógenos más progestina subestudio informó de un aumento del riesgo de trombosis venosa profunda (TVP), embolia pulmonar (EP), accidente cerebrovascular e infarto de miocardio (IM) en mujeres posmenopáusicas (50 a 79 años de edad) durante 5.6 años de tratamiento con estrógenos orales diarias conjugados (CE) [0,625 mg] combinados con acetato de medroxiprogesterona (MPA) [2,5 mg], respecto a placebo. (Ver ESTUDIOS CLÍNICOS y ADVERTENCIAS. Trastornos Cardiovasculares). El WHI Memory Study (WHIMS) estrógeno más estudio auxiliar progestina de la WHI reportaron un aumento en el riesgo de desarrollar demencia probable en las mujeres posmenopáusicas de 65 años de edad o más durante 4 años de tratamiento con el CE al día (0.625 mg) combinado con MPA (2,5 mg ), con relación al placebo. Se desconoce si este hallazgo se aplica a las mujeres posmenopáusicas más jóvenes. (Ver ESTUDIOS CLÍNICOS y ADVERTENCIAS. Probable demencia y precauciones. Uso geriátrico). El estrógeno más progestina de WHI subestudio demostró un aumento del riesgo de cáncer de mama invasivo. (Ver ESTUDIOS CLÍNICOS y ADVERTENCIAS. Neoplasias malignas. Cáncer de Mama). En ausencia de datos comparables, estos riesgos se debe asumir que sean similares para otras dosis de CE y MPA, y otras combinaciones y formas de dosificación de estrógenos y progestinas. Los estrógenos con o sin progestágenos deben prescribirse a las dosis efectivas más bajas y durante el menor tiempo consistente con los objetivos del tratamiento y los riesgos para la mujer individual. Existe un mayor riesgo de cáncer de endometrio en una mujer con un útero que usa estrógenos sin oposición. La adición de una progestina a la terapia de estrógeno se ha demostrado que reduce el riesgo de hiperplasia endometrial, que puede ser un precursor del cáncer endometrial. medidas diagnósticas adecuadas, incluyendo dirigidas o al azar muestras de endometrio cuando esté indicado, deben llevarse a cabo para descartar malignidad en mujeres posmenopáusicas con sangrado genital anormal persistente o recurrente sin diagnosticar. (Ver ADVERTENCIAS. Neoplasias malignas. El cáncer endometrial). Trastornos cardiovasculares y demencia probable la terapia de estrógenos solos no se debe utilizar para la prevención de la enfermedad cardiovascular o la demencia. (Ver ESTUDIOS CLÍNICOS y ADVERTENCIAS. Trastornos Cardiovasculares y probable demencia). En el subestudio de estrógenos solos WHI reportó un incremento en el riesgo de derrame cerebral y trombosis venosa profunda en mujeres posmenopáusicas (50 a 79 años de edad) durante 7,1 años de tratamiento con CE oral diaria (0,625 mg), solos, en relación con el placebo. (Ver ESTUDIOS CLÍNICOS y ADVERTENCIAS. Trastornos Cardiovasculares). Los caprichos de estrógenos solos estudio auxiliar de la WHI reportaron un aumento en el riesgo de desarrollar demencia probable en las mujeres posmenopáusicas de 65 años de edad o más durante 5,2 años de tratamiento con el CE al día (0.625 mg), solos, en relación con el placebo. Se desconoce si este hallazgo se aplica a las mujeres posmenopáusicas más jóvenes. (Ver ESTUDIOS CLÍNICOS y ADVERTENCIAS. Probable demencia y precauciones. Uso geriátrico). En ausencia de datos comparables, estos riesgos se debe asumir que sean similares para otras dosis de CE y otras formas de dosis de estrógenos. Los estrógenos con o sin progestágenos deben prescribirse a las dosis efectivas más bajas y durante el menor tiempo consistente con los objetivos del tratamiento y los riesgos para la mujer individual. Descripción CombiPatch CombiPatch & registro; (Sistema de estradiol / acetato de noretindrona por vía transdérmica) es un parche transdérmico de matriz a base de adhesivo diseñado para liberar tanto estradiol, un estrógeno, y acetato de noretindrona (NETA), un agente progestacional, de manera continua tras la aplicación a la piel intacta. Dos sistemas están disponibles, proporcionando las siguientes velocidades de administración in vivo de estradiol y NETA. 1 NETA = acetato de noretindrona. 2 Basado en vivo / in vitro de flujo de datos en, la entrega de ambos componentes por día a través de la piel de la permeabilidad media (variación interindividual en la permeabilidad de la piel es de aproximadamente 20 por ciento). Estradiol USP (estradiol) es de color blanco a, polvo cristalino de color blanco cremoso inodoro, se describe químicamente como estra-1,3,5 (10) trieno 3,17 y beta; diol. El peso molecular del estradiol es 272,39 y la fórmula molecular es C 18 H 24 O 2. NETA USP es un polvo cristalino blanco a blanco cremoso, sin olor, se describe químicamente como 17-hidroxi-19-nor-17 & alfa; pregn-4-en-20-in-3-ona. El peso molecular de NETA es 340,47 y la fórmula molecular es C 22 H 28 O 3. Las fórmulas estructurales para estradiol y NETA son: CombiPatch se compone de 3 capas. Partiendo de la superficie visible hacia la superficie unida a la piel, estas capas son (1) un soporte de película de poliolefina transparente, (2) una capa adhesiva que contiene estradiol, NETA, adhesivo acrílico, adhesivo de silicona, ácido NF oleico, povidona USP y dipropilenglicol glicol, y el revestimiento de protección (3) una liberación de poliéster, que se adjunta a la superficie adhesiva y debe ser eliminado antes de que el sistema puede ser utilizado. Los componentes activos del sistema son USP estradiol y NETA USP. Los restantes componentes del sistema son farmacológicamente inactivos. CombiPatch - Farmacología Clínica estrógenos endógenos son en gran medida responsable del desarrollo y mantenimiento del sistema reproductor femenino y características sexuales secundarias. Aunque existen estrógenos circulantes en un equilibrio dinámico de interconversiones metabólicas, estradiol es el principal estrógeno humano intracelular y es sustancialmente más potente que sus metabolitos, estrona y estriol a nivel del receptor. La fuente principal de estrógeno en mujeres adultas normalmente ciclismo es el folículo ovárico, que segrega 70 a 500 mcg de estradiol al día, dependiendo de la fase del ciclo menstrual. Después de la menopausia, el estrógeno endógeno más se produce por conversión de la androstenediona, secretada por la corteza suprarrenal, a estrona en los tejidos periféricos. Por lo tanto, la estrona y la forma de sulfato conjugado, sulfato de estrona, son los más abundantes estrógenos circulantes en mujeres postmenopáusicas. Los estrógenos actúan mediante la unión a receptores nucleares en los tejidos sensibles a los estrógenos. Hasta la fecha, se han identificado 2 receptores de estrógeno. Estos varían en proporción de tejido a tejido. estrógenos circulantes modulan la secreción hipofisaria de las gonadotropinas, hormona luteinizante (LH), y hormona estimulante del folículo (FSH) a través de un mecanismo de retroalimentación negativa. Los estrógenos actúan para reducir los niveles elevados de estas hormonas visto en mujeres posmenopáusicas. farmacocinética Absorción Estradiol: Los estrógenos se utilizan en la terapia hormonal son bien absorbidos por la piel, las membranas mucosas y el tracto gastrointestinal. La administración de CombiPatch cada 3 a 4 días en mujeres posmenopáusicas produce concentraciones séricas de estradiol medias en estado estacionario de 45 a 50 pg / ml, que son equivalentes a los rangos normales observados en la fase folicular temprana en las mujeres premenopáusicas. Estas concentraciones se alcanzan dentro de 12 a 24 horas después de la aplicación CombiPatch. fluctuaciones mínimas en las concentraciones séricas de estradiol se observan después de la aplicación CombiPatch, indicando una liberación de la hormona constante durante el intervalo de aplicación. En 1 estudio, las concentraciones séricas de estradiol se midieron en 40 mujeres posmenopáusicas sanas a lo largo de 3 aplicaciones CombiPatch consecutivos en el abdomen (cada dosis se aplicó durante tres períodos 3,5 días). Los parámetros farmacocinéticos correspondientes se resumen en la Tabla 1. Tabla 1. Media (DE) Suero estrona y estradiol concentraciones (pg / ml) en el estado estacionario (no corregida para los niveles de referencia) Noretindrona: Los progestágenos utilizados en la terapia hormonal son bien absorbidos por la piel, las membranas mucosas y el tracto gastrointestinal. Las concentraciones en estado estacionario noretindrona se alcanzan dentro de las 24 horas de la aplicación de los sistemas de administración transdérmica CombiPatch. fluctuaciones mínimas en las concentraciones séricas de noretindrona, tras el tratamiento CombiPatch, indicando una liberación de la hormona constante durante el intervalo de aplicación. Las concentraciones séricas de noretindrona aumentan de forma lineal con el aumento de dosis de NETA. En 1 estudio, las concentraciones séricas de noretindrona se midieron en 40 mujeres posmenopáusicas sanas a lo largo de 3 aplicaciones CombiPatch consecutivos en el abdomen (cada dosis se aplicó durante tres períodos 3,5 días). Los parámetros farmacocinéticos correspondientes se resumen en la Tabla 2. Tabla 2. La media (SD) de suero Norethindrone concentraciones (pg / ml) en el estado estacionario Dosis Estradiol / NETA (mg por día) Estradiol: La distribución de los estrógenos exógenos es similar a la de los estrógenos endógenos. Los estrógenos están ampliamente distribuidos en el cuerpo y se encuentran generalmente en concentraciones más altas en los órganos diana sexo hormonal. Los estrógenos circulan en la sangre en gran medida ligado a fijadora de hormonas sexuales (SHBG) y albúmina. Noretindrona: En el plasma, noretindrona se une aproximadamente 90 por ciento a SHBG y albúmina. Estradiol: Exógenos estrógenos se metabolizan en la misma manera que los estrógenos endógenos. existen estrógenos circulantes en un equilibrio dinámico de interconversiones metabólicas. Estas transformaciones tienen lugar principalmente en el hígado. Estradiol se convierte reversiblemente a estrona, y los dos se puede convertir en estriol, que es un metabolito urinario importante. Los estrógenos también se someten a la recirculación enterohepática través de sulfato y glucurónido conjugación en el hígado, la secreción biliar de conjugados en el intestino, y la hidrólisis en el intestino seguida de reabsorción. En las mujeres posmenopáusicas una parte significativa de los estrógenos circulantes existen como conjugados de sulfato, especialmente sulfato de estrona, que sirve como un depósito circulante para la formación de estrógenos más activos. Noretindrona: NETA se hidroliza a la fracción activa, noretindrona, en la mayoría de tejidos, incluyendo piel y hueso. La noretindrona se metaboliza principalmente en el hígado. Estradiol: estradiol, estrona, estriol y se excreta en la orina junto con los conjugados glucurónidos y sulfatos. Estradiol tiene una eliminación corta vida media de aproximadamente 2 a 3 horas; Por lo tanto, se observa una rápida disminución de los niveles en suero después de la sistema transdérmico CombiPatch estradiol / NETA se elimina. Dentro de 4 a 8 horas las concentraciones de estradiol sérico regresan a los niveles posmenopáusicas, sin tratar (menos de 20 pg / ml). datos de concentración de los ensayos clínicos indican que la farmacocinética de estradiol no cambian con el tiempo, lo que sugiere ninguna evidencia de la acumulación de estradiol después de períodos prolongados de desgaste parche (hasta 1 año). Noretindrona: La vida media de eliminación de noretisterona se informó a ser de 6 a 8 horas. las concentraciones séricas noretindrona disminuyen rápidamente y están a menos de 50 pg / ml dentro de 48 horas después de la eliminación del sistema de administración transdérmica CombiPatch. datos de concentración de los ensayos clínicos indican que la farmacocinética de noretindrona no cambian con el tiempo, lo que sugiere ninguna evidencia de la acumulación de noretindrona después de períodos prolongados de desgaste parche (hasta 1 año). No se han realizado estudios farmacocinéticos en poblaciones especiales, incluyendo pacientes con insuficiencia renal o hepática. Interacciones con la drogas No se han realizado estudios de interacción entre CombiPatch. In vitro y en estudios in vivo han demostrado que los estrógenos se metabolizan en parte por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Por lo tanto, inductores o inhibidores de CYP3A4 pueden afectar el metabolismo de fármacos estrógeno. Los inductores de CYP3A4 tales como St. John & rsquo; preparaciones s (Hypericum perforatum), anticonvulsivos (por ejemplo, fenobarbital, fenitoína y carbamazepina), fenilbutazona y antiinfecciosos (por ejemplo, rifampicina, rifabutina, nevirapina y efavirenz) pueden reducir las concentraciones plasmáticas de estrógenos, posiblemente resultando en una disminución de los efectos terapéuticos y / o cambios en el perfil de sangrado uterino. Inhibidores del CYP3A4 como eritromicina, claritromicina, ketoconazol, itraconazol, ritonavir, nelfinavir y el jugo de toronja pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de estrógenos y pueden dar lugar a efectos secundarios. Un promedio de 6 a través de ensayos clínicos duración de 3 meses a 1 año, de 1.287 pacientes tratados, sistemas transdérmicos CombiPatch completamente adherida a la piel cerca del 90 por ciento del tiempo durante el período de desgaste de 3 a 4 días. Menos de 2 por ciento de los pacientes requiere una nueva aplicación o sustitución de los sistemas debido a la elevación o desprendimiento. Dos pacientes (0,2 por ciento) suspendieron el tratamiento durante los ensayos clínicos debido a la falta de adherencia. Estudios clínicos Efectos sobre los síntomas vasomotores En 2 ensayos clínicos diseñados para evaluar el grado de alivio de los síntomas vasomotores moderados a severos en mujeres posmenopáusicas (n = 332), CombiPatch se administró durante 3 ciclos de 28 días en combinada continua o regímenes de tratamiento secuenciales continuas versus placebo. En el régimen combinado continuo, CombiPatch se aplicó durante los 3 ciclos, sustituyendo el sistema de dos veces por semana. En el régimen secuencial continua, un sistema transdérmico de estradiol-only (Vivelle & registro, 0,05 mg) se aplicó dos veces por semana durante los primeros 14 días de un ciclo de 28 días; CombiPatch se aplicó para el resto de los 14 días del ciclo y se sustituye dos veces por semana, también. El número medio de sofocos al inicio del estudio eran 10 a 11 por día y 11 a 12 por día en los ensayos régimen secuencial combinada o de modo continuo, respectivamente. La media del número y la intensidad de los sofocos diarios (población por intención de tratar) se redujo significativamente desde el inicio hasta el punto final, ya sea con la administración secuencial continua combinada o continua de CombiPatch en todas las dosis, en comparación con el placebo (intención de tratar de población) . (Véanse las Tablas 3 y 4) Tabla 3. Cambio medio ajustado en el número de sofocos y la intensidad diaria de sofocos por día en la terapia transdérmica combinada continua CombiPatch 1 Los medios también han sido corregidas por el desequilibrio entre los grupos de tratamiento y los investigadores (media de mínimos cuadrados del ANOVA). 2 representa los miligramos de estradiol / NETA entregados diariamente por cada sistema. 3 Población representa aquellos pacientes que tuvieron inicio del estudio y observaciones de punto final. 4 Se evaluó la intensidad de los sofocos en una escala de 0 a 9 (none = 0, leve = 1 a 3, moderada = 4-6, severa = 7-9). 5 P-valor versus placebo = & lt; 0,001. 6 Número total de pacientes con datos disponibles es 56. 7 Número total de pacientes con datos disponibles es de 50. CombiPatch combinada continua Tabla 4. Cambio medio ajustado en el número de sofocos y la intensidad diaria de sofocos por día en la terapia transdérmica secuencial continua CombiPatch 1 Los medios también han sido corregidas por el desequilibrio entre los grupos de tratamiento y los investigadores (media de mínimos cuadrados del ANOVA). 2 representa los miligramos de estradiol / NETA entregados diariamente por cada sistema. 3 Población representa aquellos pacientes que tuvieron inicio del estudio y observaciones de punto final. 4 Se evaluó la intensidad de los sofocos en una escala de 0 a 9 (none = 0, leve = 1 a 3, moderada = 4-6, severa = 7-9). 5 P-valor versus placebo = & lt; 0,001. CombiPatch & registro; combinada continua Efectos sobre el endometrio El uso de la terapia de estrógenos sin oposición se ha asociado con un mayor riesgo de hiperplasia endometrial, un posible precursor de adenocarcinoma endometrial. Las progestinas contrarrestar los efectos estrogénicos disminuyendo el número de receptores de estradiol nucleares y la supresión de la síntesis de ADN del epitelio en el tejido endometrial. Los estudios clínicos indican que la adición de una progestina a una régimen de estrógeno al menos 12 días por ciclo reduce la incidencia de hiperplasia endometrial y el riesgo potencial de adenocarcinoma en mujeres con los úteros intactos. La adición de una progestina a una régimen de estrógeno no se ha demostrado que interfiere con la eficacia de la terapia de estrógeno para sus indicaciones aprobadas. CombiPatch fue eficaz en la reducción de la incidencia de la hiperplasia endometrial inducida por estrógenos después de 1 año de terapia en dos ensayos clínicos. Novecientos mujeres cincuenta y cinco (955) posmenopáusicas (con el útero intacto) se trataron con (i) un régimen continuo de CombiPatch solo (régimen combinado continuo), (ii) un régimen secuencial con un estradiol-only (Vivelle 0,05 mg) transdérmico sistema seguido por un sistema transdérmico CombiPatch (régimen secuencial continua), o (iii) régimen continuo con un sistema transdérmico de estradiol de sólo (Vivelle 0,05 mg). La incidencia de hiperplasia endometrial (variable principal) fue significativamente menor después de 1 año de tratamiento con cualquiera de los regímenes CombiPatch que con el sistema transdérmico de estradiol-solamente. Las Tablas 5 y 6 resumen estos resultados (poblaciones por intención de tratar). Tabla 5. La incidencia de hiperplasia endometrial en un continuo combinado CombiPatch Régimen 1 Representa miligramos de estradiol / NETA entregados diariamente por cada sistema. 2 La biopsia después de 12 ciclos de tratamiento antes o hiperplasia ciclo 12. 3 Comparación de régimen combinado continuos frente al parche de estradiol-sólo fue significativa (p & lt; 0,001). 4 Este paciente tenía hiperplasia al inicio del estudio. 5 Uno de los 39 pacientes tenían hiperplasia en un pólipo endometrial. CombiPatch combinada continua Efectos sobre el sangrado uterino o Spotting Con el régimen combinado continuo, de las mujeres tratadas con CombiPatch y que completaron el estudio de 1 año, la incidencia de amenorrea acumulativa (ausencia de sangrado o manchado durante un ciclo de 28 días y se mantiene hasta el final del estudio) aumentó durante hora. La incidencia de la amenorrea de ciclo de 10 a 12 era de 53 por ciento y 39 por ciento para el CombiPatch 0,05 / 0,14 mg por día y CombiPatch 0,05 / 0,25 mg por día los grupos de tratamiento, respectivamente. Las mujeres que experimentaron sangrado caracterizan usualmente en forma de luz (intensidad de 1,3 en una escala de 1 a 4) con una duración de 4 y 6 días para el CombiPatch 0,05 / 0,14 mg por día y CombiPatch 0,05 / 0,25 mg por grupos de tratamiento diurno, respectivamente . (Véase la Figura 1) Figura 1. Incidencia de Acumulativo La amenorrea * en CombiPatch combinada continua la terapia transdérmica de Ciclo largo de un período de 1 año (población por intención de tratar) * Amenorrea acumulativa se define como la ausencia de sangrado para la duración de un ciclo de 28 días y se mantiene hasta el final del estudio. Estudios Health Initiative s; Women & rsquo El WHI inscrito aproximadamente 27.000 mujeres posmenopáusicas sanas predominantemente en dos sub-estudios para evaluar los riesgos y beneficios de la CE oral diaria (0,625 mg), solos o en combinación con MPA (2,5 mg) en comparación con el placebo en la prevención de ciertas enfermedades crónicas. El criterio de valoración principal fue la incidencia de la enfermedad coronaria (EC) [definido como IM no fatal, en silencio infarto de miocardio y muerte por CC], con el cáncer de mama invasivo como el principal resultado adverso. A & ldquo; índice y rdquo mundial; incluida la primera aparición de las enfermedades del corazón, cáncer de mama invasivo, accidente cerebrovascular, PE, cáncer de endometrio (CE sólo en el subestudio más MPA), el cáncer colorrectal, fractura de cadera, o muerte por otra causa. Estas sub-estudios no evaluaron los efectos de la CE más MPA o CE-solo en los síntomas menopáusicos. Subestudio WHI estrógeno más progestina El estrógeno más progestina de WHI subestudio se suspendió prematuramente. De acuerdo con la regla de parada predefinida, después de un seguimiento promedio de 5,6 años de tratamiento, el aumento del riesgo de cáncer de mama invasivo y los eventos cardiovasculares superó los beneficios específicos incluidos en la sección & ldquo; índice global y rdquo.; El exceso de riesgo absoluto de eventos incluidos en la sección & ldquo; índice y rdquo mundial; fue de 19 por 10.000 mujeres-año. Para esos resultados incluidos en el WHI y ldquo; índice y rdquo mundial; que alcanzó significación estadística después de 5,6 años de seguimiento, los absolutos exceso de riesgo por 10.000 mujeres-año en el grupo tratado con el CE más MPA fueron 7 más episodios de cardiopatía coronaria, 8 golpes más, 10 EPs más, y 8 cánceres de mama invasivos, mientras las reducciones de riesgo absoluto por 10.000 mujeres-años eran menos 6 cánceres colorrectales y 5 menos fracturas de cadera. Los resultados del subestudio de estrógenos más progestina, que incluyó a 16.608 mujeres (promedio de 63 años de edad, rango de 50 a 79 años; el 83,9 por ciento de blancos, el 6,8 por ciento de negro, el 5,4 por ciento de hispanos, un 3,9 por ciento Otros), se presentan en la Tabla 7. Estos resultados reflejar los datos adjudicados centralmente después de un seguimiento medio de 5,6 años. Tabla 7. relativa y absoluta riesgo observado en el estrógeno más progestina Subestudio de WHI en un promedio de 5,6 años a, b CE relativa del riesgo / AMP frente a placebo (95% NCI c) f Todas las muertes, a excepción de mama o cáncer colorrectal, enfermedad coronaria definitivo o probable, PE o enfermedad cerebrovascular. g Un subconjunto de los eventos se combinó en una y ldquo; índice y rdquo ;, mundial se define como la primera aparición de eventos cardiovasculares, cáncer invasivo de mama, ictus, embolia pulmonar, cáncer colorrectal, fractura de cadera, o muerte por otras causas. El momento de la iniciación de la terapia de estrógeno más progestina en relación con el inicio de la menopausia puede afectar el perfil global de riesgos y beneficios. El estrógeno más progestina de WHI subestudio estratificada por edad mostró en mujeres de 50 a 59 años de edad una tendencia no significativa hacia una reducción del riesgo de mortalidad general [hazard ratio (HR) de 0,69 (IC 95 por ciento 0,44 a 1,07)]. Subestudio WHI de estrógeno solo En el subestudio de estrógenos solos WHI se detuvo antes de tiempo porque se observó un aumento del riesgo de accidente cerebrovascular, y se consideró que no hay más información se obtendría con respecto a los riesgos y beneficios de los estrógenos solos en los puntos finales primarios predeterminados. Los resultados del subestudio de estrógenos solos, que incluyó 10.739 mujeres (promedio de 63 años de edad, rango de 50 a 79 años; el 75,3 por ciento de blancos, el 15,1 por ciento de negro, el 6,1 por ciento de hispanos, el 3,6 por ciento de otro tipo) después de un seguimiento medio de 7,1 años , se presentan en la Tabla 8. Tabla 8. relativa y absoluta del riesgo observado en el Subestudio de estrógeno solo de WHI una CE relativa del riesgo frente a placebo (95% NCI b) g Un subconjunto de los eventos se combinó en una y ldquo; índice y rdquo ;, mundial se define como la primera aparición de eventos cardiovasculares, cáncer invasivo de mama, ictus, embolia pulmonar, cáncer colorrectal, fractura de cadera, o muerte por otras causas. Para esos resultados incluidos en el WHI y ldquo; índice y rdquo mundial; que alcanzó significación estadística, el riesgo absoluto en exceso por 10.000 mujeres-año en el grupo tratado con el CE-sola fue de 12 golpes más, mientras que la reducción del riesgo absoluto por 10.000 mujeres-año fue de 7 menos fracturas de cadera 9. El exceso de riesgo absoluto de eventos incluido en el y ldquo; índice y rdquo mundial; era un no significativos 5 eventos por 10.000 mujeres-año. No hubo diferencias entre los grupos en cuanto a la mortalidad por todas las causas. No hay diferencia global de eventos primarios (CHD fatal muerte MI, MI silencio y CHD) y la incidencia de cáncer de mama invasivo en mujeres que reciben CE-solo en comparación con el placebo se informó en los resultados finales adjudicados centralmente desde el subestudio de estrógenos solos, después de un seguimiento promedio de 7,1 años (ver Tabla 8). Resultados adjudicadas en el centro de eventos de trazo en el subestudio de estrógenos solos, después de un seguimiento medio de 7,1 años, no informaron diferencias significativas en la distribución del subtipo de ictus o severidad, incluyendo accidentes cerebrovasculares fatales, en las mujeres que recibieron el CE-solo en comparación con el placebo. Estrógeno solo aumenta el riesgo de accidente cerebrovascular isquémico, y este exceso estuvo presente en todos los subgrupos de mujeres examinadas 10 (ver Tabla 8). El momento de la iniciación de la terapia con estrógenos en relación con el inicio de la menopausia puede afectar el perfil global de riesgos y beneficios. En el subestudio de estrógenos solos WHI estratificada por edad mostró en mujeres de 50 a 59 años de edad, una tendencia no significativa hacia una reducción del riesgo de enfermedades del corazón [HR 0,63 (95 por ciento; IC 0,36 a 1,09)] y la mortalidad general [HR 0,71 (IC 95 por ciento , 0,46 a 1,11)]. Las mujeres y rsquo; s Health Initiative Memory Study Los caprichos estrógeno más estudio auxiliar progestina del WHI inscribieron 4.532 mujeres posmenopáusicas predominantemente sanos de 65 años de edad y mayores (47 por ciento eran de 65 a 69 años de edad; 35 por ciento eran de 70 a 74 años de edad; 18 por ciento eran de 75 años de edad y más) para evaluar los efectos de la CE al día (0.625 mg) más AMP (2,5 mg) sobre la incidencia de demencia probable (resultado primario) en comparación con el placebo. Después de un seguimiento medio de 4 años, el riesgo relativo de demencia probable para CE más MPA versus placebo fue de 2,05 (IC del 95 por ciento, 1,21 a la 3.48). El riesgo absoluto de demencia probable para CE más MPA versus placebo fue de 45 frente a 22 casos por cada 10.000 mujeres-año. demencia probable tal como se define en este estudio incluye la enfermedad de Alzheimer (EA), demencia vascular (DV) y de tipo mixto (que tiene características tanto de AD y demencia vascular). La clasificación más común de demencia probable en el grupo de tratamiento y el grupo placebo fue de AD. Dado que el estudio auxiliar se llevó a cabo en mujeres de 65 a 79 años de edad, se desconoce si estos hallazgos se aplican a las mujeres posmenopáusicas más jóvenes. (Ver ADVERTENCIAS. Probable demencia y precauciones. Uso geriátrico) Los caprichos de estrógenos solos estudio auxiliar de WHI inscrito 2.947 mujeres posmenopáusicas con histerectomía predominantemente sanos de 65 a 79 años de edad (el 45 por ciento eran de 65 a 69 años de edad, el 36 por ciento eran de 70 a 74 años de edad; el 19 por ciento eran 75 años de edad y mayores) para evaluar los efectos de la CE al día (0.625 mg), solos en la incidencia de demencia probable (resultado primario) en comparación con el placebo. Después de un seguimiento medio de 5,2 años, el riesgo relativo de demencia probable para CE-sola versus placebo fue de 1,49 (IC del 95 por ciento, 0,83 a la 2,66). El riesgo absoluto de demencia probable para CE-sola versus placebo fue de 37 frente a 25 casos por cada 10.000 mujeres-año. demencia probable tal como se define en este estudio incluyó AD, demencia vascular y de tipo mixto (que tiene características tanto de AD y demencia vascular). La clasificación más común de demencia probable en el grupo de tratamiento y el grupo placebo fue de AD. Dado que el estudio auxiliar se llevó a cabo en mujeres de 65 a 79 años de edad, se desconoce si estos hallazgos se aplican a las mujeres posmenopáusicas más jóvenes. (Ver ADVERTENCIAS. Probable demencia y precauciones. Uso geriátrico) Cuando los datos de las dos poblaciones se agruparon según lo previsto en el protocolo WHIMS, el riesgo relativo global informado de probable demencia fue de 1,76 (IC del 95 por ciento, 1,19 a la 2,60). Las diferencias entre grupos se hizo evidente en el primer año de tratamiento. Se desconoce si estos hallazgos se aplican a las mujeres posmenopáusicas más jóvenes. (Ver ADVERTENCIAS. Probable demencia y precauciones. Uso geriátrico) Indicaciones y uso de CombiPatch CombiPatch se indica en una mujer con un útero para: Tratamiento de los síntomas vasomotores moderados a severos debido a la menopausia. El tratamiento de los síntomas moderados a severos de atrofia vulvar y vaginal debido a la menopausia. Cuando se prescribe únicamente para el tratamiento de los síntomas de atrofia vulvar y vaginal, productos vaginales tópicos deben ser considerados. El tratamiento de hipoestrogenismo debido a hipogonadismo, castración o insuficiencia ovárica primaria. Contraindicaciones CombiPatch está contraindicado en mujeres que presentan cualquiera de las siguientes condiciones: sangrado genital anormal sin diagnosticar. Sabido, sospechado o antecedentes de cáncer de mama. Conocimiento o sospecha de neoplasia dependiente de estrógenos. TVP activo, PE, o la historia de estas condiciones. La enfermedad tromboembólica arterial activa (por ejemplo, derrame cerebral e infarto de miocardio), o antecedentes de estas condiciones. Conocida reacción anafiláctica o de hipersensibilidad con angioedema o CombiPatch. Conocido insuficiencia hepática o enfermedad. Conocido proteína C, proteína S, o deficiencia de antitrombina, u otros trastornos trombofílicos conocidos Embarazo conocido o sospechado. advertencias 1. Trastornos Cardiovasculares Un mayor riesgo de EP, TVP, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio se ha comunicado con la terapia de estrógeno más progestina. Un aumento del riesgo de accidente cerebrovascular y trombosis venosa profunda se ha comunicado con la terapia de estrógenos solos. En caso de que cualquiera de estos síntomas o se sospecha, los estrógenos con o sin progestina debe interrumpirse inmediatamente. Los factores de riesgo para la enfermedad vascular arterial (por ejemplo, la hipertensión, la diabetes mellitus, el tabaquismo, la hipercolesterolemia y la obesidad) y / o tromboembolismo venoso (TEV) (por ejemplo, historia personal o familiar de TEV, la obesidad y el lupus eritematoso sistémico) deben ser gestionados adecuadamente. En el estrógeno más progestina de WHI subestudio, se informó de un aumento del riesgo estadísticamente significativo de ictus en mujeres de 50 a 79 años que reciben CE al día (0.625 mg) más AMP (2,5 mg) en comparación con las mujeres del mismo grupo de edad que recibieron placebo (33 frente al 25 por 10.000 mujeres-años). (Ver ESTUDIOS CLÍNICOS) El aumento del riesgo se demostró después del primer año y persistió. 1 En caso de producirse un accidente cerebrovascular o se sospecha, el estrógeno más progestina debe suspenderse inmediatamente. En el subestudio de estrógenos solos WHI, se informó de un aumento del riesgo estadísticamente significativo de ictus en mujeres de 50 a 79 años que reciben CE al día (0.625 mg), solos en comparación con las mujeres del mismo grupo de edad que recibieron placebo (45 frente a 33 por 10.000 las mujeres-años). (Ver ESTUDIOS CLÍNICOS) El aumento del riesgo se demostró en el año 1 y persistió. En caso de producirse un accidente cerebrovascular o se sospecha, la terapia de estrógeno solo debe interrumpirse inmediatamente. Los análisis de subgrupos de mujeres de 50 a 59 años de edad sugieren que no hay aumento en el riesgo de accidente cerebrovascular para aquellas mujeres que recibieron el CE (0,625 mg), solos frente a los que recibieron placebo (18 frente a 21 por 10.000 mujeres-año). 1 segundo. Enfermedad coronaria En el estrógeno más progestina de WHI subestudio, hubo un aumento del riesgo estadísticamente no significativo de episodios de cardiopatía coronaria (definida como IM no fatal, en silencio infarto de miocardio o muerte por CC) reportado en las mujeres que recibieron el CE al día (0.625 mg) más AMP (2,5 mg) en comparación a las mujeres que recibieron placebo (41 frente a 34 por 10.000 mujeres-año). 1 Un aumento en el riesgo relativo se demostró en el año 1, y una tendencia hacia la disminución del riesgo relativo se informó en 2 a 5 años (Ver ESTUDIOS CLÍNICOS). En el subestudio de estrógenos solos WHI, se informó de ningún efecto general sobre eventos cardiovasculares en las mujeres que reciben estrógenos solos en comparación con el placebo. 2 (Ver ESTUDIOS CLÍNICOS) Los análisis de subgrupos de mujeres de 50 a 59 años de edad sugieren una reducción estadísticamente no significativa de episodios de cardiopatía coronaria (EC [0.625 mg], solos en comparación con el placebo) en mujeres menores de 10 años desde la menopausia (8 frente a 16 por 10.000 mujeres-año). 1 En las mujeres posmenopáusicas con enfermedad cardiaca documentada (n = 2.763, promedio de 66,7 años de edad), en un ensayo clínico controlado de la prevención secundaria de la enfermedad cardiovascular (Heart Study y el reemplazo de estrógeno / progestina; HERS), el tratamiento con el CE al día (0.625 mg) más AMP (2,5 mg) demostró ningún beneficio cardiovascular. Durante un seguimiento promedio de 4,1 años, el tratamiento con el CE más MPA no redujo la tasa global de episodios de cardiopatía coronaria en mujeres posmenopáusicas con enfermedad coronaria establecida. Hubo más casos de CC en el grupo tratado CE plus-MPA que en el grupo placebo en el año 1, pero no durante los años posteriores. Dos mil trescientos veintiún (2.321) mujeres del juicio original HERS de acuerdo en participar en una extensión abierta del HERS, el HERS II. El promedio de seguimiento en el HERS II fue un 2,7 años adicionales, para un total de 6,8 años en general. Las tasas de eventos cardiovasculares fueron comparables entre las mujeres en el grupo de CE más MPA y el grupo placebo en el HERS, el HERS II, y en general. do. Tromboembolismo venoso En el estrógeno más progestina de WHI subestudio, una diferencia estadísticamente significativa 2 veces mayor tasa de TEV (TVP y EP) fue reportado en las mujeres que recibieron el CE al día (0.625 mg) más AMP (2,5 mg) en comparación con el placebo (35 frente a 17 por 10.000 mujeres - años). También se demostró un aumento estadísticamente significativo en el riesgo de TVP (26 frente a 13 por 10.000 mujeres-año) y PE (18 frente a 8 por cada 10.000 mujeres) años. El aumento en el riesgo de TEV se demostró durante el primer año y persistió. 3 (Ver ESTUDIOS CLÍNICOS) En caso de producirse un TEV o se sospecha, el estrógeno más progestina debe suspenderse inmediatamente. En el subestudio de estrógenos solos WHI, se informó que el riesgo de TEV que aumentarse para las mujeres que reciben la CE al día (0.625 mg), solos en comparación con las mujeres que recibieron placebo (30 frente a 22 por 10.000 mujeres-año), aunque sólo el aumento del riesgo de TVP alcanzó significación estadística (23 frente a 15 por 10.000 mujeres-año). El aumento en el riesgo de TEV se demostró durante los 2 primeros años. 4 (Ver ESTUDIOS CLÍNICOS) En caso de producirse un TEV o se sospecha, la terapia de estrógeno solo debe interrumpirse inmediatamente. Si es factible, los estrógenos se debe suspender al menos 4 a 6 semanas antes de la cirugía del tipo asociado con un mayor riesgo de tromboembolismo, o durante períodos de inmovilización prolongada. 2. Neoplasias malignas a. El cáncer de mama El ensayo clínico aleatorizado más importante que proporciona información sobre el cáncer de mama en estrógeno más progestina usuarios es el subestudio de WHI de la CE al día (0.625 mg) más AMP (2,5 mg). Después de un seguimiento medio de 5,6 años, el estrógeno más progestina subestudio informó de un aumento del riesgo de cáncer de mama invasivo en mujeres que tomaron CE diaria más MPA. En este subestudio, el uso previo de estrógenos solos o terapia de estrógeno más progestina se informó en un 26 por ciento de las mujeres. El riesgo relativo de cáncer de mama invasivo fue de 1,24, y el riesgo absoluto fue de 41 frente a 33 casos por cada 10.000 años-mujer, para CE más MPA en comparación con el placebo. 6 Entre las mujeres que reportaron el uso previo de terapia hormonal, el riesgo relativo de cáncer de mama invasivo fue 1,86, y el riesgo absoluto fue de 46 frente a 25 casos por cada 10.000 años-mujer, para CE más MPA en comparación con el placebo. Entre las mujeres que no usaban antes de la terapia hormonal, el riesgo relativo de cáncer de mama invasivo fue de 1,09, y el riesgo absoluto fue de 40 frente a 36 casos por cada 10.000 mujeres-año para el CE más MPA en comparación con el placebo. En la misma subestudio, los cánceres de mama invasivos eran mayores, tenían más probabilidades de ser ganglios positivos, y fueron diagnosticados en una etapa más avanzada en la CE (0,625 mg) más AMP (2,5 mg) Grupo de comparación con el grupo placebo. La enfermedad metastásica fue rara, sin diferencia aparente entre los 2 grupos. Otros factores de pronóstico, tales como el subtipo histológico, grado y estado de receptores hormonales no difirieron entre los grupos. 5 (Ver ESTUDIOS CLÍNICOS) El ensayo clínico aleatorizado más importante que proporciona información sobre el cáncer de mama en usuarias de estrógenos solos es el subestudio de WHI de la CE (0.625), solos. En el subestudio de estrógenos solos WHI, después de un seguimiento medio de 7,1 años, CE-solos todos los días no se asoció con un mayor riesgo de cáncer de mama invasivo (riesgo relativo [RR] 0,80). 6 (Ver ESTUDIOS CLÍNICOS) En consonancia con el ensayo clínico WHI, los estudios observacionales también han informado de un aumento del riesgo de cáncer de mama para la terapia de estrógeno más progestina, y un aumento del riesgo menor para la terapia de estrógenos solos, después de varios años de uso. El riesgo aumenta con la duración del uso, y pareció volver a los valores iniciales durante unos 5 años después de la interrupción del tratamiento (sólo los estudios observacionales tienen datos sustanciales sobre el riesgo después de parar). Los estudios observacionales también sugieren que el riesgo de cáncer de mama fue mayor, y se puso de manifiesto anteriormente, la terapia con estrógeno más progestina en comparación con la terapia de estrógenos solos. Sin embargo, estos estudios no han encontrado una variación significativa en el riesgo de cáncer de mama entre las diferentes combinaciones de estrógeno más progestina, dosis o vías de administración. El uso de estrógeno solo y el estrógeno más progestina ha sido reportado para dar lugar a un aumento de mamografías anormales que requieren una evaluación adicional. Todas las mujeres deben someterse a exámenes de mama anuales por un profesional de la salud y realizar autoexámenes mamarios mensuales. Además, los exámenes de mamografía deben programarse en base a la edad del paciente, factores de riesgo y resultados de la mamografía anteriores. segundo. Cáncer endometrial Un aumento del riesgo de cáncer de endometrio se ha reportado con el uso de la terapia de estrógenos sin oposición en una mujer con un útero. El informaron el riesgo de cáncer de endometrio en usuarias de estrógenos sin oposición es de aproximadamente 2 a 12 veces mayor que en los no usuarios, y parece depender de la duración del tratamiento y la dosis de estrógeno. La mayoría de los estudios no muestran ningún aumento en el riesgo significativo asociado con el uso de estrógenos por menos de 1 año. El mayor riesgo aparece asociado con el uso prolongado con un mayor riesgo de 15 a 24 veces durante 5 a 10 años o más y este riesgo se ha demostrado que persisten durante al menos 8 a 15 años después de la terapia con estrógenos se interrumpe. La vigilancia clínica de todas las mujeres que utilizan estrógenos solos o estrógenos más progestina es importante. medidas diagnósticas adecuadas, incluyendo dirigidas o al azar muestras de endometrio cuando esté indicado, deben llevarse a cabo para descartar malignidad en mujeres posmenopáusicas con sangrado genital anormal persistente o recurrente sin diagnosticar. No hay evidencia de que el uso de estrógenos resultados naturales en un perfil de riesgo endometrial diferente que los estrógenos sintéticos de dosis de estrógeno equivalentes. La adición de una progestina a la terapia de estrógeno se ha demostrado que reduce el riesgo de hiperplasia endometrial, que puede ser un precursor del cáncer endometrial. do. Cáncer de ovarios El estrógeno más progestina de WHI subestudio informó de un aumento del riesgo estadísticamente no significativa del cáncer de ovario. Si el angioedema afecta a la lengua, la glotis o laringe, se puede producir una obstrucción de las vías respiratorias. precauciones 1. Menor tiempo de protrombina, tiempo de tromboplastina parcial, y el tiempo de la agregación plaquetaria; aumento del recuento de plaquetas; los niveles de actividad de fibrinógeno y fibrinógeno aumentado; aumento de antígeno y actividad de plasminógeno. T3 resina de absorción se reduce, lo que refleja el aumento de TBG. Otras proteínas plasmáticas pueden aumentarse (angiotensinógeno / sustrato de renina, alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina). 5. intolerancia a la glucosa. (Ver ESTUDIOS CLÍNICOS). (Ver ESTUDIOS CLÍNICOS). Reacciones adversas Dado que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica. Cuerpo como un todo Piel y anexos Sistema nervioso central La sobredosis La iniciación de la terapia Los estrógenos con o sin progestágenos deben prescribirse a las dosis efectivas más bajas y durante el menor tiempo consistente con los objetivos del tratamiento y los riesgos para la mujer individual. La dosis efectiva más baja se debe utilizar. Mantener este y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños. &erio; Referencias JAMA. JAMA. JAMA. JAMA. JAMA. JAMA. CombiPatch & registro; &dupdo; Información del paciente Es posible que haya nueva información. Esta información no reemplaza la consulta con su médico acerca de sus síntomas menopáusicos o su tratamiento. El uso de estrógenos con progestágenos puede aumentar sus probabilidades de tener ataques al corazón, derrames cerebrales, cáncer de mama o coágulos de sangre. El uso de estrógenos con progestágenos puede aumentar la probabilidad de sufrir demencia, basado en un estudio de mujeres de 65 años de edad o más. El uso de estrógenos solos puede aumentar la probabilidad de sufrir demencia, basado en un estudio de mujeres de 65 años de edad o más. Normalmente por los ovarios dejan de producir estrógenos cuando una mujer está entre 45 y 55 años de edad. o la menopausia (el final de los períodos menstruales). A veces, se extirpan ambos ovarios durante una operación antes de la menopausia natural se lleva a cabo. En algunas mujeres, los síntomas son leves, y no van a necesitar usar estrógenos. En otras mujeres, los síntomas pueden ser más graves. tienen sangrado vaginal anormal Sangrado vaginal después de la menopausia puede ser una señal de advertencia de cáncer de útero (matriz). Su médico debe revisar cualquier sangrado vaginal inusual para averiguar la causa. Actualmente tiene o ha tenido ciertos tipos de cáncer Los estrógenos pueden aumentar el riesgo de contraer ciertos tipos de cáncer, incluyendo cáncer de mama o de útero. tenido un ataque al corazón o accidente cerebrovascular Actualmente tiene o ha tenido coágulos de sangre Actualmente tiene o ha tenido problemas de hígado han sido diagnosticados con un trastorno de la coagulación Si usted cree que puede estar embarazada, debe hacerse una prueba de embarazo y conocer los resultados. tener cualquier sangrado vaginal inusual Sangrado vaginal después de la menopausia puede ser una señal de advertencia de cáncer de útero (matriz). Su médico debe revisar cualquier sangrado vaginal inusual para averiguar la causa. tiene otras condiciones médicas Informe a su médico acerca de todos los medicamentos que toma. Mantenga una lista de sus medicamentos y que se muestre a su profesional de la salud y farmacéutico cuando reciba nuevo medicamento. No utilice el mismo lugar de aplicación 2 veces en la misma semana. Los efectos secundarios son agrupados por su gravedad y la frecuencia con que ocurren cuando se le trata. Los efectos secundarios graves, pero menos comunes incluyen: ataque al corazón carrera coágulos de sangre demencia cáncer de mama alta presion sanguinea azúcar en la sangre enfermedad de la vesícula problemas del hígado depresión Llame a su médico de inmediato si tiene alguno de los siguientes signos de advertencia o cualquier otro síntoma inusual que le preocupan: nuevos bultos en los senos sangrado vaginal inusual cambios en la visión o el habla repentinos nuevos dolores de cabeza severos fuertes dolores en el pecho o las piernas con o sin dificultad para respirar, debilidad y fatiga pero los efectos secundarios menos graves y comunes incluyen: dolor de cabeza dolor en los senos sangrado vaginal irregular o manchado estómago o calambres abdominales, hinchazón náuseas y vómitos perdida de cabello retención de líquidos infección vaginal por levaduras Para obtener más información, consulte a su médico o farmacéutico. Informe a su médico si presenta cualquier efecto secundario que le moleste o no desaparece. Si los miembros de su familia han tenido cáncer de mama o si alguna vez ha tenido bultos en el pecho o una mamografía anormal, es posible que necesite tener exámenes de mama con más frecuencia. Si usted tiene presión arterial alta, colesterol alto (grasa en la sangre), diabetes, sobrepeso, o si usa tabaco, es posible que tenga mayores posibilidades de contraer enfermedades del corazón. Consulte con su médico la manera de reducir las posibilidades de contraer enfermedades del corazón. Aplicar inmediatamente después de la retirada de la bolsa de protección. Los parches usados no deben ser eliminados en el inodoro. Los medicamentos a veces se recetan para afecciones que no se mencionan en los folletos de información al paciente. Puede hacerles daño. Si desea más información, hable con su médico o farmacéutico. Instrucciones de uso Paso 3. Retire el forro adhesivo. Para deseche el parche, doble el lado adhesivo del parche juntos, colocarlo en un recipiente resistente a prueba de niños, y colocar el envase en la basura. Los parches usados no deben ser eliminados en el inodoro. Esta información para el paciente e instrucciones de uso han sido aprobados por la Food and Drug Administration de EE. UU.. &dupdo;
No comments:
Post a Comment